Plati žmogaus genetinės įvairovės panorama išsiskiria tam tikromis retomis mutacijomis, kurios pasižymi nepaprastu apsauginiu poveikiu. Kai kurie žmonės turi genetinių variacijų, dėl kurių jie yra natūraliai atsparūs arba netgi imunūs tam tikroms virusinėms infekcijoms. Pavyzdžiui, CCR5-Delta32 mutacija neleidžia ŽIV patekti į ląsteles, o kiti variantai stiprina apsaugą nuo gripo ir herpeso. Šios genetinės anomalijos, susiformavusios per tūkstančius metų dėl evoliucinės spaudimo, suteikia mokslininkams svarbių įžvalgų apie galimus terapinius metodus, kurie galėtų pakeisti mūsų kolektyvinį atsparumą virusinėms grėsmėms.
Natūralaus atsparumo virusams mokslas
Nors žmonių populiacijoje tai retas reiškinys, tam tikros genetinės mutacijos gali suteikti nepaprastą atsparumą virusinėms infekcijoms. Šios mutacijos paprastai veikia ląstelių receptorius, kuriuos virusai naudoja norėdami patekti į šeimininko ląsteles. Pavyzdžiui, CCR5-Δ32 delecija neleidžia ŽIV užkrėsti CD4+ T ląstelių, pašalindama CCR5 ko-receptorių iš ląstelių paviršiaus.
Kitos apsauginės mutacijos apima modelio atpažinimo receptorius, pvz., Toll tipo receptorius (TLR), kurie aptinka virusines daleles, arba interferono kelių modifikacijas, kurios stiprina antivirusinį atsaką. Kai kurie asmenys turi IFITM3 geno variantus, kurie stiprina atsparumą gripui ir koronavirusams. Šios genetinės anomalijos suteikia vertingos informacijos antivirusinių terapijų kūrimui.
Pagrindinės genetinės mutacijos, blokuojančios virusų patekimą
Buvo identifikuotos kelios specifinės genetinės mutacijos, kurios tiesiogiai trukdo virusui patekti į žmogaus ląsteles ir yra pirmoji gynybos nuo infekcijos linija. CCR5-Δ32 mutacija neleidžia ŽIV prisijungti, pašalindama ko-receptorius, kurių virusui reikia norint patekti į imunines ląsteles.
Panašiai, mutacijos IFITM3 gene stiprina atsparumą gripui ir kitiems kvėpavimo takų virusams.
Retos mutacijos, veikiančios ACE2 receptorius, gali sumažinti jautrumą koronavirusams, o CD55 geno pokyčiai suteikia apsaugą nuo tam tikrų enterovirusų infekcijų. Šios natūraliai pasitaikančios genetinės variacijos suteikia vertingos informacijos kuriant antivirusinius vaistus, kurie galėtų padėti pažeidžiamoms gyventojų grupėms.
CCR5-Delta32: ryšys su imunitetu ŽIV
Apie 1 % europiečių turi neįprastą genetinę mutaciją, žinomą kaip CCR5-Delta32, kuri suteikia didelį atsparumą ŽIV infekcijai. Dėl šios mutacijos susidaro trumpas CCR5 receptoriaus baltymas, kurio ŽIV negali veiksmingai panaudoti norėdamas patekti į CD4+ T ląsteles, kurios yra pagrindinis viruso taikinys.
Homozygotiniai nešiotojai (turintys dvi mutacijos kopijas) yra beveik visiškai atsparūs R5-tropiniams ŽIV štamams, o heterozigotiniai nešiotojai serga lėčiau. Mokslininkai šį ryšį atrado stebėdami nepaaiškinamą atsparumą pakartotinai užsikrėtusiems asmenims.
Ši genetinė anomalija paskatino CCR5 antagonistų kaip antiretrovirusinių vaistų kūrimą ir eksperimentinius ŽIV gydymo metodus, įskaitant kaulų čiulpų transplantaciją.
Ne tik ŽIV: kiti virusams atsparūs genetiniai variantai
Nors CCR5-Delta32 yra geriausiai ištirta genetinė mutacija, suteikianti atsparumą virusams, mokslininkai nustatė daugybę kitų genetinių variantų, kurie apsaugo nuo įvairių patogenų.
IFITM3 geno variantas suteikia reikšmingą apsaugą nuo gripo virusų, jo nešiotojai patiria lengvesnius simptomus ir rečiau hospitalizuojami protrūkių metu. Panašiai, TLR3 mutacija padeda atsispirti paprastojo herpeso encefalitui, modifikuodama imuninio atsako kelius.
Kai kurios populiacijos turi HLA-B*57 variantus, kurie smarkiai sulėtina ŽIV progresavimą, o OAS1/2/3 genų grupės mutacijos stiprina atsparumą flavivirusams, pvz., dengės ir Vakarų Nilo virusams. Šie genetiniai prisitaikymai atspindi žmonijos evoliucinę reakciją į istorines virusines grėsmes.
Kaip šios mutacijos vystosi: evoliucinės perspektyvos
Per visą žmonijos istoriją virusams atsparių genetinės mutacijos atsirado pagal aiškius evoliucijos modelius, kuriuos lėmė selekcinis spaudimas iš mirtinų patogenų. Šios mutacijos yra evoliucinis atsakas į reikšmingus ligų protrūkius, kai populiacijos, patiriančios didelį mirtingumą, per kartas išsivysto apsaugines genetinės variantus.
CCR5-Δ32 mutacija, suteikianti atsparumą ŽIV, greičiausiai atsirado per istorines Europos maro epidemijas. Panašiai, IFITM3 variantai, susiję su atsparumu gripui, išsivystė populiacijose, kurios buvo pakartotinai veikiami pandeminio gripo štamų.
Šie prisitaikymai iliustruoja „selektyvų valymą“, kai naudingos mutacijos greitai plinta paveiktose populiacijose. Šiuolaikinės genominės analizės rodo, kad šie atsparumo mechanizmai išsivystė nepriklausomai vienoje nuo kitos geografiškai atskirtose populiacijose, susidūrusiose
Virusams atsparių genų geografinis pasiskirstymas
Tyrimai, atlikti visame pasaulyje, rodo, kad virusams atsparios genetinės variantos pasižymi aiškiais geografiniais modeliais, dažnai susijusiais su istorine ligos paplitimu tam tikruose regionuose. CCR5-Δ32 mutacija, suteikianti atsparumą ŽIV, pasitaiko 10–15 % Šiaurės Europos gyventojų, tačiau praktiškai nėra Afrikos ir Azijos bendruomenėse.
Panašiai, maliarijai atsparūs aleliai, tokie kaip Duffy antigeno neigiamumas, Vakarų Afrikoje pasiekia 95 % dažnį. HLA haplotipai, suteikiantys apsaugą nuo hepatito C, koncentruojasi Viduržemio jūros regiono populiacijose, o IFITM3 variantai, stiprinantys imunitetą gripo virusui, paplitę Rytų Azijos demografijoje.
Šie pasiskirstymai atspindi selektyvų spaudimą, kurį darė epidemijos, ir rodo evoliucinį prisitaikymą prie regioninių ligų grėsmių per visą žmonijos
Nuo retų genetinių savybių iki visuotinės apsaugos: mokslinių tyrimų taikymas
Virusams atsparių genų variantų geografinis pasiskirstymas paskatino intensyvius mokslinius tyrimus, siekiant šiuos natūralius imunitetus pritaikyti universalioms terapinėms reikmėms. Mokslininkai kuria genų terapijos metodus, kurie imituoja šias apsaugines mutacijas ir gali suteikti virusų atsparumą pažeidžiamoms gyventojų grupėms, neturinčioms natūralių genetinės sandaros pranašumų.
Klinikiniai tyrimai, kuriuose naudojamos CRISPR genų redagavimo technologijos, rodo vilčių, kad bus galima atkurti CCR5-delta32 ir panašias mutacijas pacientams, kurie yra jautrūs virusinėms infekcijoms. Tuo tarpu farmacijos kompanijos kuria mažos molekulinės masės vaistus, kurie imituoja šių genetinės variacijos apsauginį poveikį, nekeičiant DNR. Šie terapiniai metodai galėtų revoliucionizuoti imuninės sistemos sutrikimų turinčių asmenų ir bendruomenių, kurie yra neproporcingai pažeidžiami virusinių protrūkių, gydymą.
Genetinio imuniteto tyrimų etiniai aspektai
Genetinio imuniteto tyrimams artėjant prie klinikinio pritaikymo, iškilo keturios pagrindinės etinės dilemos. Pirma, kyla lygiateisės prieigos klausimai, kai naudingos mutacijos gali būti dirbtinai įdiegtos tik tiems, kurie gali sau tai leisti.
Antra, informuotas sutikimas tampa problemiškas, kai ilgalaikės pasekmės lieka nežinomos.
Trečia, reikia atsižvelgti į galimą ekologinį poveikį, kurį gali turėti žmogaus jautrumo patogenams pokyčiai.
Galiausiai, riba tarp gydymo ir tobulinimo tampa vis labiau neryški, nes mokslininkai svarsto galimybę įvesti apsaugines mutacijas kitaip sveikoms asmenybėms.
Šie svarstymai reikalauja tvirtų priežiūros sistemų, kurios užtikrintų mokslo pažangos ir pažeidžiamų gyventojų apsaugos bei žmogaus genetinės įvairovės išsaugojimo pusiausvyrą.
Antivirusinių vaistų ateitis, įkvėpta natūralaus imuniteto
Tyrimai natūralaus genetinio imuniteto srityje leido sukurti tris novatoriškus antivirusinio gydymo metodus. Pirma, CCR5-delta32 mutacijų tyrimai paskatino sukurti receptorių antagonistus, kurie blokuoja virusų patekimo į organizmą vietas, ypač ŽIV ir koronavirusų.
Antra, mokslininkai kuria genų terapijos metodus, kurie, naudojant CRISPR technologiją, gali atkurti natūralų imunitetą pažeidžiamiems pacientams, taip užtikrinant ilgalaikę apsaugą nuo konkrečių patogenų.
Trečia, biomimetiniai vaistai, kurie sintezuoja apsauginius baltymus, randamus natūraliai imunitetą turinčiuose organizmuose, yra perspektyvūs gydant ūmias virusines infekcijas. Šie pasiekimai reiškia perėjimą nuo simptomų gydymo prie pagrindinių viruso ir šeimininko sąveikų, suteikiant viltį sukurti gydymo būdus, kurie atspindi sėkmingiausius gamtos gynybos mechanizmus.
