Stanfordo universiteto mokslininkai praneša, kad taikant antikonvulsantą Z944 į retikulinį talaminį branduolį, sumažėja talaminio-kortikalinio hiperekscitabilumo ir pagerėja pagrindiniai autizmo tipo elgesio modeliai pelėms. Rezultatai sieja sensorinės vartų disfunkciją su pasikartojančiais veiksmais, hiperaktyvumu ir socialiniais trūkumais. Chemogenetinis slopinimas davė panašius rezultatus, patvirtindamas grandinės hipotezę. Rezultatai rodo galimą taikymo kelią, tačiau palieka atvirų klausimų apie dozę, pacientų atranką ir klinikinį įgyvendinamumą.
Tinklinis talaminis branduolys ir jutiminis filtravimas autizmo atveju
Kaip mažas neuronų apvalkalas gali turėti tokį didelį poveikį suvokimui? Tinklinis talaminis branduolys (RTN) reguliuoja jutimų srautą į žievę, formuodamas dėmesį ir filtruodamas pašalinius dirgiklius.
Tyrimai sieja RTN hiperaktyvumą su sensorine perkrova ir elgesio skirtumais autizmo spektro sutrikimuose; vaizdiniai tyrimai rodo pakitusią talamo struktūrą ir funkciją sergantiems asmenims. Pelėms farmakologinis RTN hiperekscitabilumo sumažinimas panaikino autizmui būdingą elgesį, o tai rodo priežastinį ryšį.
RTN veiklos moduliavimas suteikia tikslinį terapinį būdą, leidžiantį pagerinti jutimų apdorojimo sunkumus ir susijusius elgesio modelius. Šis požiūris atitinka globėjų ir klinikų, ieškančių veiksmingų, mechanizmu pagrįstų intervencijų siekiant paslaugų orientuotų rezultatų, prioritetus.
Kaip Z944 ramina pernelyg aktyvius talamokortikinius grandinius
Kadangi per didelis T tipo kalcio kanalų aktyvumas tinklinio talamo branduolyje (RTN) gali sustiprinti slopinamąjį poveikį ir sutrikdyti talamo-kortikinius ritmus, farmakologinė blokada su Z944 buvo išbandyta kaip tikslinė strategija grandinės dinamikai normalizuoti. Tyrėjai nustatė, kad Z944 sumažino RTN hiperekscitabilumą, slopino nenormalias talamokortikines osciliacijas ir koreliavo su sumažėjusiu hiperaktyvumu ir pagerėjusiu socialiniu elgesiu autizmo pelės modelyje.
Lygiagretus chemogenetinis slopinimas davė panašius elgesio pagerėjimus, patvirtindamas mechanistinį ryšį. Atkuriant labiau subalansuotą sensorinį filtravimą, Z944 iliustruoja principingą intervenciją, skirtą pagrindinių grandinių disfunkcijos palengvinimui, siūlant transliacinį kelią terapijoms, kurios padeda paveiktiems asmenims.
Įrodymai iš Cntnap2 pelių modelių: elgesys ir traukuliai
Nors Cntnap2 mutacinės pelės atkartoja pagrindinius autizmo požymius, jos taip pat rodo aiškius neurofiziologinius sutrikimus, kurie sieja elgesį su grandinės disfunkcija. Šios pelės rodo hiperaktyvumą ir spontaniškus priepuolius, kartu su sustiprėjusiais sprogimais ir didesnėmis T tipo kalcio srovėmis tinklinio talaminio branduolio neuronuose.
Nenormalūs talamokortikaliniai svyravimai lydi elgesio sutrikimus, o tai rodo, kad atsiranda tinklo patologija. Farmakologinis T tipo kanalų blokavimas Z944 sumažino hiperaktyvumą ir atkūrė socialinius santykius, pateikdamas priežastinį įrodymą, kad simptomus sukelia nenormalus talaminis jaudrumas. Rezultatai prioritetą teikia intervencijoms, kurios normalizuoja talaminio ritmo ir siūlo transliacinį kelią gydyti grandinių pagrįstus elgesio sutrikimus paveiktiems asmenims.
Chemogenetinis įrodymas: RT neuronų slopinimas keičia elgesį
Remiantis įrodymais, kad talaminė hiperekscitabilumas sukelia elgesio sutrikimus Cntnap2 mutacijų turinčiose pelėse, chemo-genetinė manipuliacija tinklinės talaminės (RT) neuronų suteikė tiesioginius priežastinius testus.
RT neuronų slopinimas pagerino socialinę sąveiką, sumažino pasikartojančius elgesio modelius ir sumažino hiperaktyvumą, parodydamas funkcinį atsigavimą šiame autizmo modelyje. Atvirkščiai, padidėjus RT aktyvumui, autizmo tipo sutrikimai vėl pasireiškė, patvirtindami būtinybę ir pakankamumą.
Farmakologinis RT hiperekscitabilumo slopinimas naudojant Z944 sukėlė panašų elgesio normalizavimąsi, susiejant chemogenetinį ir vaistų poveikį. Kartu šie rezultatai rodo, kad tikslingas RT grandinės veiklos moduliavimas gali pagerinti pagrindinius su autizmu susijusius fenotipus šioje ikiklinikinėje aplinkoje, suteikiant informacijos tikslingam transliaciniam tyrimui.
Vertimo potencialas ir tolesni žingsniai žmogaus gydymui
Vertimo potencialas ir tolesni žingsniai žmogaus gydymui
Keletas įrodymų dabar rodo, kad retikulinio talamo hiperekscitabilumo taikymas galėtų būti perspektyvi transliacinė strategija tam tikrai autizmo atvejų grupei. Z944 tyrimų rezultatai su pelėmis, turinčiomis specifinę genetinę mutaciją, pateikia koncepcijos, kaip pritaikyti epilepsijos vaistą, įrodymus, tačiau transliacija reikalauja atsargaus, laipsniško darbo.
Būtina atlikti griežtus saugumo ir veiksmingumo tyrimus su žmonėmis, taip pat ilgalaikius tyrimus ir pakartotinius tyrimus su įvairiais autizmo modeliais. Tyrėjai turėtų teikti pirmenybę į pacientą orientuotiems tyrimų projektams, biomarkerių kūrimui, siekiant identifikuoti reaguojančias pogrupes, ir bendradarbiavimui tarp klinikų, šeimų ir interesų grupių, siekiant užtikrinti etišką ir lygiateisę prieigą, jei nauda bus patvirtinta.
